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我国学者发现首个上皮癌前病变分子分型标志物

2019-10-04 21:11栏目:健康资讯
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这一突破性发现,首次为人类提供了上皮异型增生癌变能力判断标志物,不仅对癌前病变患者个体化治疗方案制定具有重要指导作用,还可在减少过度治疗和预防恶性肿瘤发生上产生重大社会效益及经济效益。

据了解,人体80%的恶性肿瘤起源于上皮细胞,多数是从上皮异型增生这种癌前病变发展而来,但仅有1/3的上皮异型增生会进展为恶性肿瘤。长期以来,医学界缺乏能够尽早区分哪些上皮异型增生病灶会癌变的诊断方法。在北京市科委和国家973计划及国家自然科学基金项目连续支持下,邓大君研究团队通过系统的流行病学相关性研究,包括巢式病例—对照研究、单中心队列研究、多中心前瞻队列研究和培养细胞及动物模型因果关系研究,首次提出并最终证明肿瘤抑制基因P16的甲基化失活,可用于早期预测口腔等黏膜上皮异型增生的癌变能力。这一突破性发现,首次为人类提供了上皮异型增生癌变能力判断标志物,不仅对癌前病变患者个体化治疗方案制定具有重要指导作用,还可在减少过度治疗和预防恶性肿瘤发生上产生重大社会效益及经济效益。

近日,北大肿瘤医院病因学研究室在p16基因DNA甲基化功能的研究方面取得了重要进展。他们利用人工锌指蛋白构建了p16基因DNA特异性甲基化酶,实现了人工诱导p16基因DNA特异性甲基化,证明DNA甲基化能够直接抑制该基因转录。同时在细胞和动物水平证实p16基因甲基化失活促进肿瘤细胞转移。该研究在国内外首次为揭示p16基因甲基化的功能及其在肿瘤发展过程中的作用提供了直接证据。相关成果已于2015年11月23日发表在影响因子10.8的《基因组生物学》(Genome Biology)杂志上。博士研究生崔成华和甘盈是该论文的并列第一作者,邓大君教授和张宝珍副教授是论文的并列责任作者。

据了解,人体80%的恶性肿瘤起源于上皮细胞,多数是从上皮异型增生这种癌前病变发展而来,但仅有1/3的上皮异型增生会进展为恶性肿瘤。长期以来,医学界缺乏能够尽早区分哪些上皮异型增生病灶会癌变的诊断方法。在北京市科委和国家973计划及国家自然科学基金项目连续支持下,邓大君研究团队通过系统的流行病学相关性研究,包括巢式病例―对照研究、单中心队列研究、多中心前瞻队列研究和培养细胞及动物模型因果关系研究,首次提出并最终证明肿瘤抑制基因P16的甲基化失活,可用于早期预测口腔等黏膜上皮异型增生的癌变能力。

记者4月7日从北京大学肿瘤医院获悉,该院病因研究室邓大君教授联合北京大学口腔医院刘宏伟教授、北京口腔医院孙正教授和第四军医大学口腔医院董广英教授,证明了P16基因甲基化可作为口腔黏膜上皮异型增生癌变预测标志物。该发现可在肿瘤发生前两至三年,尽早判断出癌前病变的癌变可能性,临床灵敏度达62%,临床特异性为76%。该研究成果的相关论文已在国际期刊EBioMedicine上发表。

已知肿瘤抑制基因p16突变和杂合性缺失促进肿瘤发生和转移。DNA甲基化是与p16基因转录失活密切相关的表观遗传学变化,从癌前病变到晚期癌组织中都有存在,发生频率是突变和缺失的3倍。邓大君教授研究团队和他人既往十余年的研究成果均提示p16基因甲基化不仅与其转录失活相关,而且与上皮异型增生癌变和恶性肿瘤转移相关。然而一直缺乏实验证据来确定p16基因DNA甲基化是否为这些变化发生的驱动因素。他们将前期构建和筛选出p16基因启动子特异性人工锌指蛋白与DNA甲基化转移酶DNMT3a的催化域融合,构建了表达可控的p16特异性甲基化酶,实现了人工诱导p16基因DNA特异性甲基化,获得了DNA甲基化直接抑制该基因转录的关键证据,并且在细胞和动物水平均证实,p16基因甲基化失活能够促进肿瘤细胞转移,RB磷酸化和NFκB的活化可能在该过程中发挥了作用。在p16位点完全缺失的A549肿瘤细胞中无此作用。这些研究结果说明,p16基因DNA甲基化不仅是其转录失活的原因,而且能够像突变和缺失一样直接驱动肿瘤细胞转移。

记者7日从北京大学肿瘤医院获悉,该院病因研究室邓大君教授联合北京大学口腔医院刘宏伟教授、北京口腔医院孙正教授和第四军医大学口腔医院董广英教授,证明了P16基因甲基化可作为口腔黏膜上皮异型增生癌变预测标志物。该发现可在肿瘤发生前两至三年,尽早判断出癌前病变的癌变可能性,临床灵敏度达62%,临床特异性为76%。该研究成果的相关论文已在国际期刊EBioMedicine上发表。

邓大君的团队长期从事DNA甲基化等表观遗传修饰与肿瘤发生发展的关系研究,在国家自然科学基金、国家973计划和北京市科委等课题的连续支持下,十多年间通过一系列严格设计的病例对照和前瞻队列研究证明p16基因甲基化可以作为预测胃粘膜及口腔粘膜上皮异型增生癌变的标志物;也发现了p16基因DNA甲基化促进肿瘤发生发展的直接证据;还通过人工锌指蛋白特异性识别p16基因,构建人工转录活化因子诱导p16基因去甲基化激活,证实p16基因活化抑制肿瘤转移,从正反双方向均验证了p16甲基化在肿瘤转移中的作用。邓大君发表相关研究论文8篇,先后发表在EBioMedicine、Clin Cancer Res、Hum Gene Therapy、Lab Invest等国际知名期刊上。

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