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MET抑制剂与耐药性NSCLC,有效解决靶向药药物的耐

2019-10-18 22:14栏目:养生保健
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大部分 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后会产生获得性耐药,其中约 50% 患者存在 EGFR T790M 突变,5-22% 患者存在 MET 基因扩增。沃利替尼(Savolitinib, AZD6094)是一种高选择性小分子 c-MET 受体酪氨酸激酶抑制剂,在既往 TATTON 试验中沃利替尼联合奥希替尼表现出良好的耐受性,那么沃利替尼联合吉非替尼治疗的耐受性和抗肿瘤活性又如何呢?

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Met受体络氨酸激酶通路异常可见于多种恶性肿瘤中(如Met基因扩增、突变、过表达),可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。INC280是一种高选择性口服小分子Met抑制剂,在人体肿瘤模型中具有临床前活性。本项剂量递增I期临床试验旨在评估INC280对Met相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。当然现在我们的研究只是一个Ib/II期研究,现在的结果让我们看到如果c-MET通路被激活,对INC280治疗有非常好的效果。这项研究结果主要用于一线使用EGFR-TKI耐药的患者,对于这些患者我们还缺乏有效的治疗方法。c-MET通路的失调在耐药机制上起着一定的作用,这发生在20%-30%的病例中。如果我们后续的试验能够重复现在的结果,那就意味着我们已经找到了30%的病人耐药后的处理办法。这项研究的意义是非常深远的。今年关于INC280的研究非常受关注,EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKIs抵抗的主要原因是EGFR基因再次发生突变或者c-Met/HGF信号通路的激活,我们现在对TKIs耐药有了进一步的了解,大家比较熟悉的是T790M突变,按照目前统计数据来说,T790M的突变占50%-60%,而c-MET的扩增占20%左右。如果这两个方面都可以解决,那么就可以解决70%左右的TKIs耐药问题本试验主要研究终点是确定INC280的安全性、耐受性以及最大耐受剂量或II期试验推荐剂量。次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学。研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者(年龄≥18岁,ECOG评分≤2),并经证实存在Met通路调节异常。依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定MTD/RP2D的递增剂量。所有患者分为6个剂量组,各组每次用药剂量为100-600mg,一日两次。截至2013年12月2日,研究共纳入33名患者(79%男性,平均年龄57岁,61%PS评分0分)。其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌和结肠癌。200mg组、250mg组和450mg组分别有1例患者出现剂量限制性毒性反应,2例表现为3级疲劳乏力,1例出现3级血清胆红素水平升高。最常见的药物相关不良反应事件包括食欲下降、恶心、呕吐和疲劳。最常见的3/4级不良反应事件包括疲劳和食欲下降。NC280的每日一次使用风险从100mg-800mg递增,而每日两次风险从200mg-400mg递增,但未发现其与吉非替尼有药代动力学的相互作用。最终41名患者中,有6名出现了局部缓解,其中3名在400mgBID组,5名在入组前接受过EGFR-TKI药物的治疗。当然这些患者都是MET高度激活状态。从上述研究可以看出口服INC280联合吉非替尼的耐受性良好,但推荐剂量尚未确定。初步临床研究结论支持对INC280联合吉非替尼在TKI耐药的MET阳性NSCLC患者中的进一步评估。INC280的血药浓度随剂量增加而增加,600mg组平均AUClast和Cmax分别为6630ng/mL和29800ng*h/mL,相应中位Tmax1.9小时,平均表观末端半衰期3.1小时。8例患者接受大剂量预处理后病情稳定。配对活检数据显示,450mg组结直肠癌患者的Met磷酸化几乎完全消失。研究结果表明,INC280口服一日两次耐受性良好,RP2D剂量为每次600mg口服,一日两次。非小细胞肺癌和肝细胞肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。对于INC280的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估,相关II期临床试验正在进行中。文章读后感:1.INC280针对c-MET通路的失调导致耐药机起着不小的作用,这发生在20%-30%的病例中。2.目前未确定最大安全剂量和有效剂量范围,更没有推荐剂量。3.INC280副作用主要是食欲下降、恶心、呕吐和疲劳,有一例病人致死案例,但是不敢确定和INC280有直接关系。4.Cmet抑制剂可以和T790共存,那么接受过EGFR-TKI药物治疗的病人耐药后,可以采用INC280联9291,4002,是不是一个比较理想的选择。5.INC280联合用药比较广泛:如联EGFR靶点,联抗血管生成药,联T790M抑制剂,联PI3K药,联PD-1单抗或联化疗。6.Cmet抑制剂:INC280克挫替尼xl184总之,病人耐药后,通过检查C-met,可以判断后续用药,如果耐药是由C-met导致的,可以参考上面的建议,欢迎请大家积极讨论。

10 月 17 日在世界肺癌大会上,广东省人民医院杨衿记教授为我们带来了相关研究的最新数据,沃利替尼联合吉非替尼在既往接受 EGFR-TKI 治疗后进展的 MET 扩增中国晚期 NSCLC 患者中的 Ib 期临床试验结果喜人,让我们一起来看看吧!

图片来自网络

沃利替尼联合吉非替尼的 Ib 期临床试验研究

约有1%-10%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在EGFR突变。一般使用EGFR络氨酸激酶抑制剂(TKI)进行一线治疗。但是平均治疗1年后,几乎所有的患者都会出现耐药。

该研究是一项开放标签、多中心、Ib 期临床试验(NCT02374645),共纳入 51 例既往接受过 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变伴 MET 扩增的局部晚期或转移性 NSCLC 患者,接受吉非替尼 250 mg 每日一次联合沃利替尼 600 mg QD 治疗。研究的主要研究终点为安全性、耐受性以及 II 期临床的参考用药量的确定,次要研究终点为抗肿瘤活性、EGFR T790M 突变状态(血液 ctDNA )分析和药代动力学。

对EGFR TKI耐药患者中约有一半是由于出现了T790M突变。另一半的患者是由于其他机制出现的耐药。如MET原癌基因增殖或畸变活化了c-MET通路。c-MET可能是NSCLC患者新的治疗靶点。一方面,c-MET是能引起肺癌的驱动突变;另一方面,c-MET能引起EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI耐药。约有2%-3%的患者存在c-MET驱动突变。检测c-MET突变比检测EGFR突变复杂。

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目前,无T790M突变,但是出现EGFR TKI耐药的NSCLC患者没有标准的治疗方案。这些患者使用化疗药物后出现肿瘤缩小的可能性为25%。另外,依据有限的数据,有EGFR突变患者接受免疫治疗的效果不如无EGFR突变患者。

图1 患者处置情况

已有多个临床试验评估了c-MET抑制剂治疗EGFR TKI耐药NSCLC患者的效果。第一个3期临床试验(NCT01456325),onartuzumab(抗c-MET单克隆抗体)联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗效果。期中分析结果显示,联合治疗未能改善总生存时间,但是试验未停止。

沃利替尼联合吉非替尼治疗的安全性和耐受性良好

第二个3期临床试验(NCT01244191),tivantinib联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗局部晚期或转移性非鳞癌型NSCLC。期中分析结果显示,同样未能改善总生存时间,但是试验未停止。

沃利替尼联合吉非替尼在既往接受过 EGFR-TKI 治疗后出现 c-MET 扩增的耐药患者中安全性和耐受性良好。患者总体严重不良事件发生率为 27%、死亡率为 12%,死亡原因均非研究药物相关。

上述2个试验没有依据EGFR状态选择患者。依据EGFR状态选择患者的新试验取得了令人鼓舞的结果。18届世界肺癌大会上公布了涉及savolitinib的2个试验结果。

最常见的不良事件为胃肠道不适,包括呕吐、恶心和食欲不振等。3 级以上不良事件发生率为 33%,其中 ALT、AST 升高最为常见,发生率均为 8%。

第一个Ib期TATTON试验纳入T790M突变阳性NSCLC患者,使用savolitinib联合osimertinib治疗方案。试验分析了患者的EGFR状态、一线治疗后MET状态、一线治疗使用的EGFR TKI药物等。使用一代或二代EGFR TKI药物后进展的患者中,有53%的T790M突变阴性患者评为部分缓解(PR),有57%的T790M突变阳性患者评为PR。

表1 患者不良事件发生率

第二个Ib期试验纳入EGFR TKI药物治疗后进展的、EGFR突变阳性、有MET扩增的晚期NSCLC患者,使用savolitinib联合吉非替尼治疗方案。有31%的患者评为PR。

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虽然是早期的试验结果,但是c-MET抑制剂联合EGFR抑制剂的治疗方案有可能成为标准治疗方案。

c-MET 扩增且不伴 T790M 突变患者获益显著

参考文献
1.Ahn MJ, Han JY, Sequist LV, et al. TATTON ph Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for pts with EGFR-mutant MET-amplified NSCLC after progression on prior EGFR-TKI. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 18th World Conference on Lung Cancer; Yokohama, Japan: October 15-18, 2017. Abstract OA 09.03.
2.Yang JJ, Fang J, Shu Y, et al. A phase Ib trial of savolitinib plus gefitinib for patients with EGFR-mutant MET- amplified advanced NSCLC. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 18th World Conference on Lung Cancer; Yokohama, Japan: October 15-18,

c-MET 扩增患者分为 T790M 阳性、T790M 阴性和 T790M 未知三个亚组,总体部分缓解率为 31%,疾病稳定比率为 35%。研究表明,T790M 阳性亚组 PR 为 9%,T790M 阴性亚组 PR 为 52%,T790M 未知亚组 PR 为 40%。

  1. Abstract OA 09.06.

表 2 沃利替尼联合吉非替尼在 c-MET 扩增患者中的抗肿瘤活性

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图2-3

图注

图2-1~2-3 不同T790M突变状态患者接受联合治疗的时间

以上研究数据表明,沃利替尼联合吉非替尼在 c-MET 扩增不伴 T790M 突变患者中疗效显著,但在 c-MET 扩增伴 T790M 突变患者疗效可能不明显。

小 结

杨教授指出,沃利替尼联合吉非替尼安全性和耐受性良好,在将来 II 期实验中推荐采用沃利替尼 600 mg 联合吉非替尼 250 mg 剂量进行治疗。

本研究已观察到沃利替尼联合吉非替尼治疗方案在 EGFR-TKI 耐药伴 c-MET 扩增患者中的初步抗肿瘤活性,尤其是 c-MET 扩增且不伴 T790M 突变患者获益显著,耐药是未来的一大挑战,我们期待进一步研究验证该联合治疗方案在大样本患者人群中的疗效。

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